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辛伐他汀片

  • 英文名稱:

    Simvastatin Tablets

  • 批準文號:

    國藥準字H20093421

  • 產品類別:

    化學藥品

  • 規格:

    20mg

  • 生產地址:

    湖北省武穴市老壩頭路18號

  • 批準日期:

    2018-10-22

  • 藥品本位碼:

    86901803000566

  • 【品牌】

    【類型】

    處方藥

    【醫保】

    醫保甲類

    【外用藥】

    【有效期】

    24個月

    【國家/地區】

    國產

    【孕婦及哺乳期婦女用藥】

    1.妊娠期婦女
    妊娠期婦女禁用本品。
    尚未有妊娠期婦女服用辛伐他汀的安全性數據。在妊娠婦女中尚未進行辛伐他汀的對照臨床試驗。由于在孕期使用HMG-CoA而導致的先天缺陷也很少有報道。但是,在對大約200名孕期的前三個月使用過辛伐他汀或其他密切相關的HMG-CoA抑制劑的患者回顧性分析時發現,先天缺陷的發生率與普通人群相似。這種回顧的患者數在統計學上已經能夠排除先天缺陷的發生率不高于普通發生的2.5倍或更高。
    盡管沒有明確的證據能說明懷孕婦女使用辛伐他汀會造成先天缺陷發生增多,但是辛伐他汀能降低胎兒的甲羥戊酸(膽固醇生物合成的前體)水平。動脈粥樣硬化是慢性過程,所以妊娠期停用降脂藥對治療原發性高膽固醇血癥的長期效果影響甚小。因此妊娠期婦女、準備懷孕或可能懷孕的婦女禁用本品。在懷孕期間應暫停使用本品(見禁忌)。
    2.哺乳期婦女
    目前還不了解辛伐他汀及其代謝產物是否經人乳分泌,因為許多藥物經人乳分泌且可能引起的嚴重不良反應,服用本品的婦女不宜哺乳(見禁忌)。

    【兒童用藥】

    辛伐他汀在年齡10-17歲的雜合子家族性高膽固醇血癥患者中的安全性和有效性已在一個在青春期男孩和女孩(至少初潮1年后)中進行的對照試驗得到評價。辛伐他汀冶療組患者的不良事件總體與安慰劑組類似。在此人群中未進行劑量大于40mg的研究。在這個有限的對照研究中,未發現辛伐他汀對青春期男性或女性的生長或性成熟有明顯的影響,或對青春期女性的月經周期長度有影響。(見用法用量;不良反應;臨床試驗)建議青春期女性辛伐他汀治療時采用適當的避孕方法。(見禁忌;注意事項;孕婦及哺乳期婦女用藥)未在年齡小于10歲的患者及月經初潮前的女孩中進行辛伐他汀的研究。

    【老人用藥】

    在老年患者(>65歲)應用辛伐他汀的對照臨床研究中,其降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇的效果與其它人群的結果相似,不良反應和實驗室檢查異常的發生率也無明顯增多。

    【特殊人群用藥】

    【適宜人群】

    高膽固醇血癥患者。

    【不適宜人群】

    【藥物相互作用】

    1.當辛伐他汀與其他在治療劑量下對細胞色素P450。A4有明顯抑制作用的藥物(如:環孢霉素、米貝地爾、伊曲康唑、酮康唑、紅霉素、克拉霉素和奈法唑酮)或纖維酸類衍生物或煙酸合用時,導致橫紋肌溶解的危險性增高。
    2.本品與甲基羥戊二酰輔酶A(HMG-COA)還原酶抑制劑合并用藥會增加肌病的發生率和嚴重程度,這些藥物包括吉非貝齊和其他貝特類,以及降脂劑量的煙酸(大于等于1g/d)。此外,血漿中高水平的甲基羥戊二酰輔酶A(HMG-COA)還原酶抑制劑的活性增高也會增加肌病的危險。辛伐他汀和其他甲基羥戊二酰輔酶A(HMG-COA)還原酶抑制劑由細胞色素P450的同功酶3A4所代謝。數種在治療劑量對此代謝途徑有明顯抑制作用的藥物能增高甲基羥戊二酰輔酶A(HMG-COA)還原酶抑制劑的血藥水平,并因而增加肌病的危險。這些藥物包括環孢菌素、四氫萘酚類、鈣通道阻滯劑米貝地爾、伊曲康唑、酮康唑及其他抗真菌唑類、大環內酯類抗生素紅霉素和克拉霉素,以及抗抑郁藥奈法唑酮。
    3.香豆類衍生物:臨床研究曾發現辛伐他汀能中度提高香豆類抗凝劑的抗凝效果。故成人早期應用抗凝血治療及并用辛伐他汀時應多次檢查凝血酶原時間,籍此確定凝血酶原時間沒有顯著改變。當服用香豆類衍生物的病人,已有一個穩定的凝血酶原時間后,仍推薦在固定的期間內繼續作凝血酶原時間的監察。如果辛伐他汀的劑量有變動,應同樣執行以上的程序。在未服用抗凝血劑的病人中,辛伐他汀治療從未有報導對出血或凝血酶原時間有影響。

    【藥物過量】

    有少數服藥過量的報道;最大服用劑量為3.6g。所有病人均康復且無后遺癥。一般采取常規措施來處理服藥過量。

    【藥物毒理】

    辛伐他汀能降低正常及升高的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的濃度。LDL由極低密度脂蛋白(VLDL)形成,主要通過高親和力的LDL受體分解代謝。辛伐他汀降低LDL-C的機制主要包括:降低VLDL膽固醇的濃度,誘導LDL受體,導致LDL膽固醇的減少并增加LDL-C的分解代謝。辛伐他汀治療期間,載脂蛋白B(apoB)的水平也顯著下降。由于每個LDL微粒含有一分子的apoB,而且apoB也很少會出現在其他的脂蛋白中,這也提示了辛伐他汀不僅能使膽固醇從LDL中丟失,同時還能降低循環中的LDL微粒的濃度。此外,辛伐他汀能升高高密度脂蛋白固醇(HDL-C)的濃度和降低血漿甘油三酯(TG)。這些均可以導致總膽固醇/HDL-C及LDL-C/HDL-C的降低。
    動物試驗、病理學和臨床研究都已經證明了LDL-C在動脈粥樣硬化中的作用。流行病學的研究表明高濃度的總膽固醇、LDL-C、apoB是冠心病的危險因素而較高的HDL-C和apoA-I水平會降低風險。
    辛伐他汀的口服LD50在小鼠中約為3.8g/kg,在大鼠中約為5g/kg。
    給多種動物服用大劑量辛伐他汀以及相關的類似物,顯示出一些組織改變。鑒于使用的劑量很大,而且這些藥物具有抑制甲羥戊酸合成的功效,同時靶酶在維持細胞內環境穩態中起著基本作用,因此這些改變的出現并非意外。從這些改變中獲得的大量資料表明,它們是這些藥物的生化作用在量效曲線高端上的超常表現。因此,大鼠肝臟的形態學改變,大鼠和小鼠賁門竇鱗狀上皮增生,以及家兔的肝臟毒性,全都被證實與HMG-CoA還原酶受到抑制直接相關。
    用狗進行的研究發現,高劑量辛伐他汀會引起白內障,盡管發生率非常低。雖然在血清脂質水平下降的程度與白內障的生成之間沒有明顯的聯系,但是已經觀察到在辛伐他汀和有關的HMG-CoA還原酶抑制劑引發白內障與藥物的高血清水平之間存在著一致的關系。
    對狗給予辛伐他汀最小致白內障劑量一日50mg/kg,藥物的血清濃度(以總抑制劑表示)比人預期接受最大治療劑量1.6mg/kg(按50kg體重男子每日服用80mg計算)時的血清濃度高5倍。
    在接受了辛伐他汀的狗中觀察到血清轉氨酶水平升高。約有10-40%接受了該受試藥物的狗出現這種情況,血清轉氨酶或以緩慢的低水平形式升高或-過性的急速升高。在這些出現轉氨酶水平升高的狗中未發現任何疾病的癥狀;盡管繼續給藥,轉氨酶水平的升高也沒有導致明顯的肝臟壞死。在所有接受了辛伐他汀處理的狗中,未觀察到它們的肝臟有任何組織病理學方面的改變。
    用狗進行的兩項辛伐他汀安全性研究中發現有睪丸變性。由于這些作用的重復性差而且與劑量、血清膽固醇水平或處理的持續時間無關,因此,為闡明這些變化而設計的特殊研究并未獲得成功。對狗給予辛伐他汀一日50mg/kg長達2年的研究中未發現任何對睪丸的影響。
    在一項給予大鼠辛伐他汀90mg/kg每日兩次的研究中,觀察到骨骼肌的壞死,但對于大鼠而言,這一劑量是致死劑量。
    1.生殖與發育的毒性
    在對大鼠和家兔給予最大耐受劑量時,辛伐他汀沒有引起胎兒畸形,而且對生育力、生殖功能或新生兒的發育也沒有影響。然而,大鼠服用每日60mg/kg的辛伐他汀活性羥酸化代謝產物會導致母體體重下降、胎兒吸收增加和骨骼肌畸形增多。使用此代謝產物繼續進行的研究發現,胎兒吸收和骨骼肌畸形是僅發生于嚙齒類動物并屬于母體毒性(前胃損害并伴有母體體重下降)的繼發反應,極少的可能是直接作用于發育中的胎兒的結果。雖然沒有使用辛伐他汀做過試驗,但懷孕大鼠使用其他類似的HMG-CoA還原酶抑制劑每日80mg/kg和400mg/kg(根據體表面積mg/m[sup]2[/sup],分別是最大治療推薦劑量的10倍和52倍)的研究結果顯示它能降低胎兒的血漿甲羥戊酸水平。
    2.遺傳毒性以及致癌性
    針對辛伐他汀及L-654,969已經進行了一系列范圍廣泛的體外和體內遺傳毒性試驗。這些試驗包括對微生物的誘變、哺乳類動物細胞的誘變、單鏈DNA斷裂的分析和染色體畸變的試驗。這些研究結果未能提供辛伐他汀或L-654,969與遺傳物質之間存在相互作用的證據,這些研究是在體外分析系統中受試的最高可溶性無細胞毒性的濃度下,或在體內最大耐受劑量下進行的。
    起初在大鼠和小鼠中,對辛伐他汀的致癌性研究所采用的劑量范圍為每日1mg/kg至每日25mg/kg。在小鼠的任何組織中沒有證據顯示出現與用藥相關的腫瘤類型。在每日接受辛伐他汀25mg/kg(相當于人的最大推薦劑量的16倍)的雌性大鼠中,甲狀腺濾泡細胞腺瘤的發病率有統計學顯著性(p≤0.05)的升高。這種良性腫瘤僅限于雌性大鼠;在雄性大鼠或接受較低劑量(最高到每日5mg/kg)的雌性大鼠中未見有類似的改變。這些腫瘤是辛伐他汀介導雌性大鼠甲狀腺激素清除率增高的繼發性作用的反映。在接受辛伐他汀的大鼠的所有組織中都沒有發現其它腫瘤的發生率有統計學顯著性的升高。
    這兩項研究的資料表明,在所有劑量水平均發生了賁門竇的鱗狀上皮細胞增生。胃的這些改變僅限于某種解剖學結構,此結構未在人中發現。但對其它部位的相同細胞(大鼠、小鼠和狗的食管以及肛直腸連接處)沒有影響。
    在接受辛伐他汀高達每日400mg/kg(按人的體重為50kg計算,相當于人的最大推薦劑量的250倍)的小鼠中,進行了另一項為期73周的致癌性研究,結果顯示肝細胞腺瘤和肝細胞癌、肺腺瘤以及副淚腺腺瘤的發生率升高。通過該研究以及另一項起初在小鼠中進行的92周致癌性研究所得結果確定了無作用劑量為每日25mg/kg(相當于人的最大推薦劑量的16倍)。
    在接受辛伐他汀劑量范圍為每日50mg/kg至每日100mg/kg(相當于人的最大推薦劑量的31至63倍)的大鼠中進行了一項為期106周的致癌性研究,結果表明肝細胞腫瘤的發生率表現出與用藥相關的升高。無作用劑量每日25mg/kg(相當于人的最大推薦劑量的16倍)與以前進行的致癌性研究結果相同。同時,還觀察到甲狀腺增生的發生率升高;不過,這一結果與以前的發現是一致的,即這是一種種屬特異性的反應,它對人沒有影響。

    【藥理作用】

    【藥代動力學】

    辛伐他汀經口服后對肝臟有高度的選擇性,其在肝臟中的濃度明顯高于其它非靶性組織,辛伐他汀的大部分在肝臟進行廣泛的首過吸收,主要作用在肝臟,隨后經膽汁排泄。只有低于5%劑量的辛伐他汀活性成份在外圍中發現,而其中95%可與血漿蛋白結合。
    夫西地酸在肝臟的特定代謝途徑尚不清楚,但仍懷疑夫西地酸和經CYP-3A4代謝到HMG-COA還原酶抑制劑有相互作用。

  • 1.高脂血癥
    (1)對于原發性高膽固醇血癥、雜合子家族性高膽固醇血癥或混合性高膽固醇血癥的患者,當飲食控制及其他非藥物治療不理想時,辛伐他汀可用于降低升高的總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B和甘油三酯。且辛伐他汀升高高密度脂蛋白膽固醇,從而降低低密度脂蛋白/高密度脂蛋白和總膽固醇/高密度脂蛋白的比率。
    (2)對于純合子家族性高膽固醇血癥患者,當飲食控制及非飲食療法不理想時,辛伐他汀可用于降低升高的總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白B。
    2.冠心病。
    (1)減少死亡的危險性。
    (2)減少冠心病死亡及非致死性心肌梗死的危險性。
    (3)減少腦卒中和短暫性腦缺血的危險性。
    (4)減少心肌血管再通手術(冠狀動脈搭橋術及經皮氣囊冠狀動脈成形術)的危險性。
    (5)延緩動脈粥樣硬化的進展,包括新病灶及全堵塞的發生。

  • 辛伐他汀一般耐受性良好,大部分不良反應輕微且為一過性。在臨床對照試驗中只有少于2%的病人因辛伐他汀的不良反應而中途停藥。在已有對照組的臨床試驗中,不良反應(分為可能、可疑或肯定)與藥物有關的發生率大于或等于1%的有:腹痛、便秘、胃腸脹氣。發生率在0.5%~0.9%的不良反應有疲乏、無力、頭痛。發現肌病的報告很罕見。下列不良反應的報導曾出現在無對照組臨床試驗或上市后的應用中,如惡心、腹瀉、皮疹、消化不良、瘙癢、脫發、暈眩、肌肉痙攣、肌痛、胰腺炎、感覺異常、外周神經病變、嘔吐和貧血、橫紋肌溶解和肝炎/黃疸罕有發生。包括下列一項或多項特征的明顯的過敏反應綜合征罕有報導,如血管神經性水腫、狼瘡樣綜合征、風濕性多發性肌痛、脈管炎、血小板減少癥、嗜酸性粒細胞增多、血沉(ESR)增高、關節炎、關節痛、蕁麻疹、光敏感性、發熱、潮紅、呼吸困難以及不適。實驗室檢查發現:血清氨基轉移酶顯著和持續性升高的情況罕有報導。肝功能檢查異常為輕微或一過性。來源于骨骼肌部分的血清磷酸肌酸激酶(CK)升高的情況也有報告。

  • 高脂血癥,冠心病

  • 1.對任何成分過敏者。
    2.活動性肝炎或無法解釋的持續血清氨基轉移酶升高者。
    3.與四氫萘酚類鈣通道阻滯劑米貝地爾合用。

  • 1.病人接受辛伐他汀治療以前應接受標準膽固醇飲食并在治療過程中繼續使用。
    2.肝臟反應。本藥應慎用在大量飲酒和/或有肝病歷史的病人。有活動性肝病或無法解釋的氨基轉移酶升高者應禁用辛伐他汀。在臨床實驗中,有少數服用辛伐他汀的患者有顯著的血清氨基轉移酶持續升高(超過正常值3倍以上)的現象。但停藥后,則氨基轉移酶可回復至治療前水平,但無黃疸或其他有關的臨床癥狀或體征,亦無過敏現象。建議在治療前對于氨基轉移酶有升高現象的患者應加強檢查并多加留意。如果病人的氨基轉移酶有繼續升高的表現,特別是氨基轉移酶升高超過正常值3倍以上并保持持續,則應予停藥。與其他降脂藥相同,應用辛伐他汀治療的患者氨基轉移酶中等程度升高(低于正常值3倍的情況)亦有報道。這些變化通常在應用辛伐他汀治療后不久即有出現,但一般為一過性且不伴隨任何癥狀,所以不必停藥。
    3.肌肉反應。應用辛伐他汀治療的患者普遍有肌酸激酶(CK,來自骨骼?。┹p微的一過性升高,但這些并無任何臨床意義。對于有彌漫性的肌痛、肌軟弱或/和顯著的肌酸激酶(CK)升高(大于正常著上升或診斷或懷疑肌痛,應立即停止辛伐他汀的治療。對于有急性或嚴重的條件暗示的肌病及有因橫紋肌溶解而導致二次急性腎衰竭傾向的病人應停止甲基羥戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑的治療。
    4.眼科檢查。即使在沒有任何藥物治療時,隨著年齡增長晶狀體混濁的發病率亦會增加,長期臨床研究資料顯示,辛伐他汀對人體晶狀體無不良作用。
    5.純合子型家庭性高膽固醇血癥。由于純合子型家族性高膽固醇血癥的患者低密度脂蛋白(LDL)受體的完全缺乏的緣故,辛伐他汀對此類病人的治療效果不大理想。
    6.高三酰甘油血癥。辛伐他汀只有中等程度降低三酰甘油(甘油三酯)的效果,而不適合治療以三酰甘油升高為主的異常情況(如Ⅰ、Ⅳ、及Ⅴ型高脂血癥)。
    7.對酒精飲用量過大和/或有既往肝臟病史的患者,應謹慎使用本品。

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