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否

24個月

國產

妊娠.未進行卡培他濱用于妊娠婦女的研究.基于卡培他濱的藥理毒理性質，可推斷出卡培他濱用于妊娠婦女可能引起胎兒損傷.在動物生殖毒性研究中，卡培他濱引起胚胎死亡和畸形.這些發現均在氟嘧啶衍生物的預期效應范圍內.卡培他濱可能是一種人類致畸劑.妊娠期間禁止使用卡培他濱.如果妊娠期間使用卡培他濱，或患者在用藥期間懷孕，應告知患者該藥對胎兒的潛在風險.應勸告育齡婦女在接受卡培他濱治療期間避免懷孕.哺乳期婦女.藥物是否經人乳汁分泌尚不確定.哺乳小鼠給予單劑卡培他濱口服后可見乳汁中含大量卡培他濱代謝產物.由于卡培他濱可能致飲母乳幼兒出現嚴重不良反應，建議哺乳期婦女接受卡培他濱治療時停止授乳.

卡培他濱對18歲以下患者的安全性和療效尚未證實。

卡培他濱單藥治療轉移性結直腸癌，60-79歲癌患者群胃腸道毒性的發生率與總體人群近似?？赡娴?或4級胃腸道不良反應在80歲以上的患者中發生率較高，如腹瀉﹑惡心﹑嘔吐（見特殊用藥指南）。當希羅達與其它藥物聯用時，老年患者（≥65歲）與年輕患者相比出現更多的2級，4級及導致停藥的不良反應?？ㄅ嗨麨I聯合多西紫杉醇用于60歲以上患者的安全性分析顯示，治療相關。和4級不良事件的發生率﹑治療相關的嚴重不良事件以及因不良事件提前退出治療的發生率高于60歲以下患者組。

1.香豆素類抗凝劑：在使用卡培他濱并伴隨華法林及苯丙香豆素等香豆素衍生物類抗凝劑治療的患者中，已有凝血指標改變和/或出血的報道。這些情況發生于卡培他濱治療后數天至數月內，一些患者出現在卡培他濱停用1個月內。在一項藥物相互作用的研究中，單次服用20mg華法林后給予卡培他濱治療，S-華法林的平均AUC增加57%，INR增加91%。對使用卡培他濱同時口服香豆素類衍生物抗凝劑的患者，應常規監測其抗凝參數（INR或PT），并相應調整抗凝劑的劑量。
2.細胞色素P-4502C9底物：卡培他濱與其他已知經細胞色素P-4502C9代謝藥物間的相互作用尚未進行正式研究?？ㄅ嗨麨I應慎與此類藥物同用。
3.苯妥英：據報道，卡培他濱和苯妥英同時服用會增加苯妥英的血漿濃度。尚未進行卡培他濱與苯妥英藥物相互作用的正式研究，但推測相互作用的機制可能為卡培他濱抑制CYP2C9同工酶(見香豆素類抗凝劑)。對使用卡培他濱同時服用苯妥英的患者，應常規監測苯妥英的血漿濃度。
4.藥物-食物相互作用：在所有的臨床試驗中都指導患者在餐后30分鐘內服用卡培他濱?，F有的安全性和療效資料都是基于與食物一同服用，因此建議卡培他濱與食物一同服用。
5.制酸劑：在惡性腫瘤患者中研究了一種含氫氧化鋁和氫氧化鎂的制酸劑(Maalox)對卡培他濱藥代動力學的影響?？ㄅ嗨麨I及其一種代謝產物(5’-DFCR)的血漿濃度輕微增加；對三種主要代謝產物(5’-DFUR、5-FU和FBAL)沒有影響。
6.甲酰四氫葉酸（亞葉酸）：在惡性腫瘤患者中研究了甲酰四氫葉酸對卡培他濱藥代動力學的影響，結果顯示其對卡培他濱及其代謝產物的藥代動力學無影響。但甲酰四氫葉酸對卡培他濱的藥效學有影響，且可能增加卡培他濱的毒性。
7.索立夫定及其類似物：文獻顯示，由于索立夫定對二氫嘧啶脫氫酶的抑制作用，索立夫定與5-氟尿嘧啶藥物間存在顯著的臨床相互作用。這種相互作用導致氟嘧啶毒性升高，有致死的可能。因此，卡培他濱不應與索立夫定及其類似物（如溴夫定）同時給藥（見【禁忌】）。在結束索立夫定及其類似物治療（如溴夫定）到開始卡培他濱治療之間必須有至少4周的等待期。
8.奧沙利鉑：奧沙利鉑與卡培他濱聯合用藥時（伴有或不伴有貝伐單抗），卡培他濱或其代謝物，游離鉑或總鉑的暴露量無臨床上顯著差異。
9.貝伐單抗：貝伐單抗對卡培他濱或其代謝物的藥代動力學參數無顯著臨床意義的影響。

1.急性藥物過量的表現為：惡心、嘔吐、腹瀉、粘膜炎、胃腸道刺激和出血，以及骨髓抑制。
2.藥物過量的醫療處理應包括：常規治療、支持治療（旨在糾正臨床表現）及預防并發癥。

1.藥理作用:
正常細胞和腫瘤細胞都能將5-FU代謝為5-氟-2-脫氧尿苷酸單磷酸(FdUMP)和5-氟尿苷三磷酸(FUTP)。這些代謝產物通過二種不同機制引起細胞損傷。首先，FdUMP及葉酸協同因子N5,10-亞甲基四氫葉酸與胸苷酸合成酶(TS)結合形成共價結合的三重復合物。這種結合抑制2’-脫氧尿[嘧啶核]苷酸形成胸核苷酸。胸核苷酸是胸腺嘧啶核苷三磷酸必需的前體，而后者是DNA合成所必需的，因此該化合物的不足能抑制細胞分裂。其次，在RNA合成過程中核轉錄酶可能會在尿苷三磷酸(UTP)的部位錯誤地編入FUTP。這種代謝錯誤將會干擾RNA的加工處理和蛋白質的合成。
2.毒理研究:
目前尚無足夠多的研究評價卡培他濱的致癌性?？ㄅ嗨麨I在體外不引起細菌（Ames試驗）或哺乳動物細胞（中國倉鼠V79/HPRT基因突變分析）突變?？ㄅ嗨麨I在體外對人外周血淋巴細胞有致斷裂作用，而在小鼠骨髓活體內（徼核試驗）卻無致斷裂作用。氟尿嘧啶引起細菌和酵母的突變，還在小鼠體內的微核試驗中引起染色體異常。在小鼠的生育能力和總繁殖表現的研究中，口服卡培他濱760mg/kg/天擾亂了發情期并導致生育能力下降。在妊娠小鼠中，此劑量下無胚胎存活。發情期的擾亂是可逆的。該劑量在這個試驗中引起了雄性的退化改變，包括精母細胞和精子細胞數目的減少。單獨的藥代動力學研究顯示，對應于小鼠該5’-DFURAUC值的劑量大約是患者每日建議劑量的0.7倍。

卡培他濱在體外相對無細胞毒性。在體內該藥在酶的作用下轉化為5-氟尿嘧啶(5-FU)發揮作用。
1.生物活化：
卡培他濱易于從胃腸道吸收。在肝中，一種60KD的羧酸酯酶將卡培他濱大部分水解為5’-脫氧-5-氟胞苷（5’-DFCR）。接著由存在于大多數組織包括腫瘤組織中的胞苷脫氨酶將5’-DFCR轉化為5’-脫氧-5-氟尿苷(5’-DFUR)。然后胸苷磷酸化酶(dThdPase)將5’-DFUR水解為5-FU。人體有許多組織表達胸苷磷酸化酶，一些人類腫瘤表達這種酶的濃度高于周圍正常組織。
2.在結直腸癌腫瘤及毗鄰健康組織的藥代動力學：
結直腸癌患者手術前口服7天卡培他濱后，結直腸腫瘤相對毗鄰組織的5-FU濃度的中位比率為2,9(從0.9到8.0)。這些比率尚未在乳腺癌患者中進行評估，也沒有與5-FU靜滴進行比較。
3.人體藥代動力學：
在大約200例惡性腫瘤患者中評估了卡培他濱及其代謝產物的藥代動力學數據，劑量范圍為500-3500mg/m2/天。在此劑量范圍內，卡培他濱及其代謝產物5’-DFCR的藥代動力學與劑量成正比，并不隨時間變化。然而5’-DFUR及5-FU藥時曲線下面積(AUC)的增加比例大于劑量的增加比例，第14天5-FU的AUC比第一天高34%。母體卡培他濱和5-FU的消除半衰期均大約為3/4小時。5-FU的最大血藥濃度及AUC在患者之間的變異性大于85%。
4.吸收，分布、代謝和排泄：
卡培他濱大約在口服后1.5小時(Tmax)達到血藥峰濃度，稍后（2小時）5-FU達到峰濃度。食物會降低卡培他濱的吸收率及吸收程度，平均Cmax和AUC0-∝分別降低60%和35%。食物同時也分別降低5-FU的Cmax，和AUC0-∝43%和21%。食物還使卡培他濱及5-FU的Tmax延遲1.5小時（見【注意事項】和【用法用量】）。
5.卡培他濱及其代謝產物的血漿蛋白結合率小于60%，與濃度無關?？ㄅ嗨麨I主要與人白蛋白結合(大約35%)。
6.卡培他濱在酶的作用下大量代謝為5-FU。二氫嘧啶脫氫酶再將卡培他濱代謝產物5-FU氫化為毒性低得多的5-氟-5，6-二氫氟尿嘧啶(FUH2)。二氫嘧啶酶再將嘧啶環裂解產生5-氟脲基丙酸(FUPA)。最后β-脲基丙酸酶將FUPA裂解為α-氟-β-丙氨酸(FBAL)從尿中清除。
7.卡培他濱及其代謝產物大部分從尿排泄。服用的卡培他濱95.5%出現于尿中。從糞便排泄的極少(2.6%)。從尿中排泄的主要代謝產物是FBAL，占所用劑量的57%。約3%的藥物以原形從尿中排泄。
在26位實體腫瘤患者中進行了一項I期臨床研究，用以評估卡培他濱對多西他賽藥代動力學的影響以及多西他賽對卡培他濱藥代動力學的影響。結果顯示卡培他濱對多西他賽的藥代動力學（Cmax和AUC）沒有影響，而多西他賽對卡培他濱及5-FU前體5’-DFUR的藥代動力學亦無影響。
8.特殊人群：
兩個大型對照研究中入組了505例結直腸癌患者，患者服用卡培他濱1250mg/m2一天2次。對合并的患者人群進行分析發現性別（女性202例，男性303例）和種族(455例白人/高加索人，22例黑人，28例患者為其他種族)對5’-DFUR、5-FU及FBAL的藥代動力學沒有影響。在27到86歲的范圍內，年齡對5’-DFUR及5-FU的藥代動力學無顯著影響。而對于FBAL，年齡增加20%則導致其AUC增加15%（見【注意事項】及【用法用量】）。
9.肝功能不全：
在13例肝轉移引起的輕中度肝功能障礙（根據膽紅素、AST/ALT及堿性磷酸酶的綜合評分確定）患者中，給予單劑量卡培他濱1255mg/m2后進行評估。肝功能障礙患者與肝功能正?；颊?n=14)相比，卡培他濱的AUC0-∝和Cmax均增加60%，而5-FU的AUC0-∝。和Cmax不受影響。對于肝轉移引起的輕中度肝功能障礙患者，使用卡培他濱時需謹慎（見【注意事項】及【用法用量】）。
10.腎功能不全：
腎功能受到不同程度損害的惡性腫瘤患者口服卡培他濱1250mg/m2，每日2次后，腎功能中度損害（肌酐清除率=30-50ml/分）和重度損害（肌酐清除率＜30ml/分）的患者在第一天機體FBAL含量比腎功能正常（肌酐清除率＞80ml/分）的患者高85%和258%。中度和重度腎功能損害患者的機體5’-DFUR含量分別比正?；颊吒?2%和71%。中度和重度腎功能損害患者的機體卡培他濱含量均比正?；颊吒呒s25%（見【禁忌】，【注意事項】以及【用法用量】）。

1.結腸癌輔助化療:卡培他濱適用于DukesC期、原發性腫瘤根治術后并僅接受氟嘧啶類藥物治療的結腸癌患者的單藥輔助治療。其治療的無病生存期（DFS）不亞于5－氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸聯合方案(5-FU/LV)?？ㄅ嗨麨I單藥或與其他藥物聯合化療均不能延長總生存期（OS），但已有試驗數據表明在聯合化療方案中卡培他濱可較5-FU/LV改善無病生存期。醫師在開具處方使用卡培他濱單藥對DukesC期結腸癌進行輔助治療時，可參考以上研究結果。用于支持該適應癥的數據來自國外臨床研究（見[臨床試驗]部分內容）。
2.結腸直腸癌:當轉移性結腸直腸癌患者首選單用氟嘧啶類藥物治療時，卡培他濱可用作一線化療?？ㄅ嗨麨I與其他藥物聯合化療時，生存期優于5-FU/LV單藥化療。目前尚無證據證實卡培他濱單藥化療的生存期優勢。有關卡培他濱在聯合化療中取代5-FU/LV的安全性以及生存期優勢還需進一步研究。
3.乳腺癌聯合化療:卡培他濱可與多西紫杉醇聯合用于治療含蒽環類藥物方案化療失敗的轉移性乳腺癌。
4.乳腺癌單藥化療:卡培他濱亦可單獨用于治療對紫杉醇及含蒽環類藥物化療方案均耐藥或對紫杉醇耐藥和不能再使用蒽環類藥物治療（例如已經接受了累積劑量400mg/m2阿霉素或阿霉素同類物）的轉移性乳腺癌患者。耐藥的定義為治療期間疾病繼續進展（有或無初始緩解），或完成含有蒽環類藥物的輔助化療后6個月內復發。

1.卡培他濱單藥化療﹑卡培他濱與多西紫杉醇聯合化療或與順鉑聯合化療情況下，可能與卡培他濱有關的患者不良反應。
2.希羅達單藥治療－關于希羅達單藥治療安全性的資料來自對結腸癌輔助治療和乳腺轉移癌或結直腸轉移癌治療患者的報告。安全性信息包括1項結腸癌輔助治療III期試驗（995例患者接受希羅達治療，974例患者接受5-FU/LV靜脈輸注治療）﹑4項女性乳腺癌II期試驗（N=319）及3項（1項II期試驗，2項III期試驗）男女結腸癌試驗（N=630）的資料。希羅達單藥治療的安全性在結腸癌輔助治療患者中與乳腺轉移癌或結直腸轉移癌治療患者相似。
3.不良反應的強度分級依據NCICCTC分級系統的毒理學分級。7項已完成的臨床試驗數據表明，不到2%的患者出現“皮膚裂”，可能與接受卡培他濱治療有關（N=949）。以下為氟嘧啶治療的已知毒性，據報告在7項已完成的臨床試驗（N=949）中發生率不到5%，可能與卡培他濱使用有關。
(1)胃腸道:口干﹑胃氣脹﹑稀便，黏膜炎癥/潰瘍，如食管炎﹑胃炎﹑十二指腸炎﹑結腸炎及胃腸出血。
(2)心臟:下肢水腫﹑心臟性胸痛（如心絞痛）﹑心肌病﹑心肌缺血/梗塞﹑心力衰竭﹑猝死﹑心搏過速﹑心律不齊（如心房纖顫，室性期外收縮）。
(3)神經系統:味覺紊亂，失眠癥，意識錯亂，腦病，小腦功能障礙（如共濟失調，發音困難，平衡功能失調，異常共濟失調）。
(4)感染:骨髓抑制﹑免疫系統損害和/或粘膜崩裂的相關疾病，如局部和致命感染（包括細菌，病毒，真菌性）以及敗血癥。
(5)血液學:貧血，骨髓抑制（報告為不良反應），各類血細胞減少癥。皮膚:搔癢癥，局部表皮剝脫，皮膚色素沉著，非真菌性甲病，光敏反應，放射治療回憶綜合征，甲松離，脆甲癥，甲變色，甲營養不良。
(5)全身:虛弱，肢痛，嗜眠，胸痛。
(6)眼:結膜炎，眼澀癥。呼吸系統:呼吸困難，咳嗽。?。ㄅc）骨骼:背痛，肌痛，關節痛。
(7)精神障礙:抑郁。臨床試驗階段和上市后研究中有報道肝衰竭和膽汁郁積性肝炎。尚不能給出這兩種疾病與卡培他濱使用之間的因果關系。希羅達聯合化療時，報告超敏反應(2%)和心肌缺血/心肌梗塞事件(3%)常見，但其發生率不到5%。
4.希羅達聯合其它化療時報告的罕見或不常見的不良反應與希羅達單藥或所聯合化療藥物單藥時報告的不良反應一致（見聯合治療藥物的處方信息）。實驗室異常下表列出了卡培他濱輔助治療995名結腸癌患者和949名轉移性乳腺癌和結直腸癌患者中觀察到的實驗室異常（不論是否與治療有關）。上市后報告上市后發現以下不良反應:非常罕見:淚管狹窄NOS。
非常罕見:臨床試驗和上市后報告中有肝功能衰竭﹑膽汁淤積型肝炎的報道。

結腸癌,結直腸癌,乳腺癌,胃癌,腸絨毛萎縮

1.已知對卡培他濱或其任何成分過敏者禁用。
2.對氟尿嘧啶有嚴重﹑未預期反應患者或已知對氟嘧啶過敏患者禁用卡培他濱。
3.同其他氟尿嘧啶藥物一樣，卡培他濱禁用于已知二氫嘧啶脫氫酶（DPD）缺陷的患者。
4.卡培他濱不應與索立夫定或其同型物（如溴夫定）同時給藥（見【藥物相互作用】）。
5.卡培他濱禁用于嚴重腎功能損傷患者（肌酐清除率低于。0mL/分）。
聯合化療時，任何禁忌的藥物都不應該被使用。

1.腹瀉：卡培他濱可引起腹瀉，有時比較嚴重。對于出現嚴重腹瀉的患者應給予密切監護，若患者開始出現脫水，應立即補充液體和電解質。在適當的情況下，應及早開始使用標準止瀉治療藥物（如洛哌丁胺）。必要時需降低給藥劑量（見【用法用量】）。
2.脫水：必須預防脫水，并且在脫水出現時及時糾正。病人出現厭食、虛弱、惡心、嘔吐或腹瀉時早期即可出現脫水。當出現2級（或以上）脫水癥狀時，必須立即停止本品的治療，同時糾正脫水。直到病人脫水癥狀消失，且導致脫水的直接原因被糾正和控制后，才可以重新開始本品治療針對此不良事件，調整給藥劑量是必要的。
3.已觀察到的卡培他濱的心臟毒性與氟尿嘧啶藥物類似，包括心肌梗死、心絞痛、心律不齊、心臟停搏、心功能衰竭和心電圖改變。既往有冠狀動脈疾病史的患者中這些不良事件可能更常見。